颞叶癫痫（TLE）是最常见的癫痫类型之一，以反复发作的癫痫发作为特征，给患者及其家庭带来了重大生理和心理上的负担。虽然现有的抗癫痫药物（ASMs）在控制癫痫发作方面有所成效，但它们无法阻止癫痫的进一步发展，并可能导致药物抵抗性。有鉴于此，最近在《EMBO Molecular Medicine》杂志上发表了一项名为“基于一氧化氮供体的颞叶癫痫新抗癫痫发生策略”的研究，为我们提供了一种前所未有的治疗思路，即利用一氧化氮（NO）供体来预防和治疗颞叶癫痫。

研究背景显示，颞叶癫痫患者中高达70%会最终进展为药物难治性癫痫（DRE），这意味着他们对临床常用的抗癫痫药物无效。这类患者通常需要外科手术来切除相关脑组织，但手术的有效性并非始终得到保证，并且存在一定风险。因此，寻找新的治疗方案迫在眉睫。

研究成果表明，研究团队发现TLE患者及实验小鼠的癫痫致痫海马区内nNOS-NO的水平显著降低。核磁共振成像（MRI）结果显示患者左侧海马区域发生硬化，脑电图（EEG）记录则揭示频繁的癫痫电活动，而立体脑电图（sEEG）进一步确认海马区域为癫痫发作的焦点。此外，RNA测序分析表明，药物难治性癫痫患者的nNOS基因表达显著降低，后续的RT-qPCR和Western blot实验验证了这一发现。免疫荧光染色结果显示，nNOS阳性中间神经元的丢失是导致nNOS表达下降的关键因素。

为了探讨海马内nNOS缺乏是否在癫痫的病理机制中起关键作用，研究人员构建了一种特定的小鼠模型，通过选择性敲除海马齿状回内神经元中的神经型一氧化氮合酶（nNOS，编码基因为Nos1），以模拟颞叶癫痫。实验结果显示，与野生型小鼠相比，nNOS敲除小鼠在接受不同剂量的匹鲁卡品后，癫痫发作的累积评分显著提高，显示出明显的癫痫敏感性。同时，脑电图记录显示，nNOS缺失的小鼠在海马齿状回区域发生自发性癫痫样尖峰放电，表明癫痫活动可能源自该区域。

进一步研究nNOS在颞叶癫痫中的特定作用时，研究团队选择性地从海马门区内神经元中敲除了nNOS，而非齿状颗粒细胞（DGCs），结果显示，这一改变足以引发癫痫的发生。研究者构建了Nos1条件性敲除（cKO）小鼠模型，并通过AAV病毒介导的Cre表达精确删除GABAergic中间神经元中的nNOS。结果显示，仅在海马门区内神经元中敲除nNOS便足以导致癫痫发作，而其他类型的神经元未受到影响。同时，这种基因敲除导致DGCs的异常兴奋性输入回路形成及过度兴奋。

为了确定癫痫的发生是否与nNOS缺乏下海马DGCs的异常输入有关，研究团队利用狂犬病毒追踪系统确认nNOS缺失导致DGCs与其他神经元之间的异常连接，进而引发癫痫样活动。这一重要发现突显了nNOS在维持正常神经回路功能中的关键作用。

在Nos1−/−小鼠中，对匹鲁卡品诱导的持续性癫痫（SE）表现出更高的易感性，这可能是由于海马DG中的兴奋性神经元通过癫痫样过度兴奋的回路出现过度激活。研究进一步发现，nNOS缺失小鼠的DGCs中，cFOS阳性细胞数量显著增加，提示这些细胞的活跃性增强。此外，全细胞膜片钳记录显示nNOS缺失导致DGCs中的兴奋性突触传递增强，表现为小型兴奋性突触电流（mEPSCs）频率显著提高，但抑制性突触传递未受到影响。这表明nNOS缺失诱发DGCs过度兴奋，可能是癫痫发作的重要机制之一。

通过慢病毒（LV）载体补充nNOS，可以逆转匹鲁卡品诱导的TLE小鼠模型中nNOS蛋白的含量和一氧化氮（NO）浓度的降低。更重要的是，脑电图记录显示，这种补充有效阻止了慢性癫痫的发展。

长期给予DETA/NONOate——一种具有长半衰期的外源性NO供体，成功阻断了TLE小鼠模型中过度兴奋性输入回路的形成，并显著抑制了癫痫发作的发展。实验结果表明，NO供体治疗不仅能防止TLE的病理演变，且未观察到对已有慢性自发性癫痫发作小鼠的急性抗癫痫作用。

综上所述，这项具有突破性的研究为我们提供了全新的视角来审视颞叶癫痫的治疗。通过调节一氧化氮的水平，我们可能能开发出更有效的治疗方案，帮助那些对现有药物无反应的患者。这不仅是现有治疗方法的补充，更在癫痫治疗领域掀起了一次重大的变革。值得一提的是，尊龙凯时旨在助力更多的生物医学研究，为相关领域的进步贡献力量。